”Vi har regnet forkert i årtier – halvdelen af en insulin-dosis virker muligvis ikke som forventet”

Er du en af de mange millioner type 1-diabetikere, der findes på verdensplan, så ved du, at der er forskel på, hvor hurtigt og hvor længe, insulin-præparater virker i kroppen. De forskelle er altafgørende for en god behandling af den enkelte diabetiker. Får man enten for lidt eller for meget insulin, kan det føre til for lavt eller for højt blodsukker, og begge tilstande kan være farlige.   

Insulinens optagelse i kroppen er styret af, hvordan insulin-molekylerne arrangerer sig i klynger. Hvor et enkeltmolekyle giver hurtig virkning i kroppen, giver klynger af seks molekyler en langvarig effekt. Man er i årtier gået ud fra, at insulin grupperer sig med en bestemt fordeling af molekyleklynger på enten en, to eller seks molekyler. Og ud fra den formodning har man designet medicinpræparaterne.

Men ved hjælp af superavancerede enkeltmolekyle-mikroskoper har forskere fra Københavns Universitet i samarbejde med Aarhus Universitet nu som de første vist, at man gennem alle årene har taget fejl på dette vigtige punkt.

”Vi kan nu se, at vi har ramt forkert med 200 procent. Der er nemlig kun halvt så mange enkeltmolekyler i insulin, som alle har troet, mens der er langt flere klynger af seks molekyler, end vi gik ud fra. Det kan reelt betyde, at når vi tror, vi administrerer en bestemt dosis, er det måske i praksis kun den halve dosis, der har den hurtige virkning i kroppen, som vi forventer. Forsøgene er dog ikke udført på dyr, men på et mikroskopglas, så vi skal derfor være påpasselige med at konkludere på deres direkte effekt i mennesker,” siger Nikos Hatzakis, professor på Kemisk Institut og seniorforfatter på studiet, der netop er bragt i det videnskabelige tidsskrift Communications Biology.

Men det vil altså sige, at meget af den mængde insulin, som diabetikere i dag putter i kroppen, måske rent faktisk ikke bliver optaget som forventet. Dette er dog ikke decideret farligt for patienten, understreger forskerne, men viser, at der et stort potentiale for at gøre lægemidlerne mere præcise.

Fra grovkornet model til detaljeniveau

”Insulin-præparater er kun blevet bedre og bedre med årene, og rigtig mange diabetikere er velregulerede. Al udvikling af insulinpræparater har dog været baseret på en bestemt antagelse om, hvordan molekylerne går sammen. Men med den grovkornede standardmodel, man har haft til rådighed, har man ikke kunnet se den proces på detaljeniveau. Det er det, som vi kan,” siger Knud J. Jensen, professor ved Kemisk Institut og ligeledes seniorforfatter på studiet.

”Dette betyder ikke, at de nuværende insulin-præparater er forkerte, eller at patienter er blevet fejlmedicineret. Men det giver os en grundlæggende forståelse af, hvordan insulin opfører sig, og hvor meget der er tilgængeligt for kroppen som hurtigtvirkende medicin. Nu har vi den rigtige metode, som giver de rigtige tal. Vi håber, at man i industrien vil bruge dette eller et tilsvarende redskab - både til at tjekke nuværende insulinpræparater og til at udvikle nye med,” tilføjer Nikos Hatzakis.

Forskningsresultaterne er skabt i et miks af kemi, machine learning, simulationer og avanceret mikroskopi. Som de første har forskerne fra Kemisk Institut direkte observeret processen, hvor hver enkelt insulinmolekyle finder sammen med andre molekyler og danner klynger, og de har dermed været i stand til at se, hvor hurtigt hver klynge dannes. Forskerne har kigget på ca. 50.000 klynger.

At kende den nøjagtige fordeling af de forskellige klynger i en given mængde insulin, er alfa omega, når man udvikler lægemidler, som enten skal virke kort- eller langvarigt i kroppen:

”Insulinens klyngedannelse er ufattelig vigtig for, hvordan præparater virker. For forskellen på et hurtigt- og langsomtvirkende insulinpræparat er netop, hvor hurtigt molekylerne går sammen i klynger, og hvor hurtigt de går fra hinanden. Og med adgang til moderne avanceret udstyr er det faktisk ret simpelt og hurtigt at få indblik i de nøjagtige koncentrationer, men samtidig er det en meget sofistikeret viden, man får,” siger Freja Bohr, førsteforfatter og Ph.D.-stipendiat ved Kemisk Institut i Nikos Hatzakis-forskergruppen. 

Bedre insulin gavner millioner

Ud over den anderledes fordeling af molekyle-klynger viser observationerne også, at klyngedannelsen er en langt mere kompleks proces, end man har formodet indtil nu. Klyngerne kan nemlig både vokse og skrumpe med langt flere forskellige intervaller, end man vidste.

“Uden endnu at kunne sige præcis hvordan bør dette give mulighed for at designe medicinen på nogle flere måder og måske få en insulin med en anden virkningsprofil, der giver mindre udsving i patienters blodsukker – det er nemlig den store udfordring i dag,” siger Freja Bohr.

Knud J. Jensen, der har forsket i insulin i over 15 år, tror på, at den nye viden vil kunne optimere alle typer af nye insulin og gøre en forskel for de over 40 millioner børn og voksne, som dagligt tager insulin. Livet som diabetiker er nemlig stadig ikke uden gener:

”Jeg får ind imellem henvendelser fra forældre, som spørger, om der ikke findes noget bedre til behandling af deres små børn. Når man har type-1-diabetes, som ikke er velreguleret, kan man have det virkelig skidt i længere perioder. Man kan bl.a. vågne op med mareridt, være utilpasse ved for lavt eller højt blodsukker, risikere bevidstløshed ved lavt blodsukker og senere i livet få følgeskader i øjne og fødder. Så hvis du kan gøre livet bedre for børn ved at lave en bedre insulin, end der findes i dag, er det fantastisk,” siger Knud J. Jensen.